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Introducción

Un veneno es una secreción producida en las glándulas especializadas de un animal, el cual se libera en otro animal, denominado blanco, mediante la inflicción de una herida con la ayuda de diferentes sistemas como colmillos, aguijones, arpones, entre otros. Estas secreciones contienen numerosas sustancias químicas y biomoléculas que pueden desestabilizar los procesos fisiológicos de otros organismos (FRY et al, 2006). Los venenos representan para los organismos que los producen una ventaja evolutiva, ya que pueden ser utilizados para la cacería de presas o como un mecanismo de defensa contra el ataque de depredadores. Dentro del reino animal existen más de 100,000 especies capaces de producir venenos, éstas son conocidas como animales ponzoñosos. Podemos encontrar estos animales en prácticamente todos los hábitats terrestres y marinos. En el mar podemos encontrar diversos ejemplos, desde organismos muy simples como los corales, medusas, anemonas de mar, caracoles y pulpos, hasta organismos más evolucionados como peces y serpientes marinas; mientras que en los ambientes terrestres podemos ubicar ejemplos como las abejas y avispas, hormigas, ciempiés, víboras y representantes del grupo de los arácnidos, como las arañas y los alacranes (OMAR, 2013).

Desde el punto de vista farmacológico, los venenos son mezclas complejas de sustancia activas que causan una amplia gama de síntomas. Los venenos de animales ponzoñosos son importantes fuentes de toxinas, y su estudio y caracterización, ha ayudado a un entendimiento más profundo de la fisiología humana y ha aportado información sobre su naturaleza y mecanismos de acción. También ha permitido el desarrollo de componentes terapéuticos a partir de sustancias especificas o toxinas, proteicas o no proteicas, provenientes de los mismos. Los venenos de animales y sus toxinas, actualmente son reconocidos como fuentes de moléculas bioactivas que pueden ser utilizados para la formulación medicamentos o inclusive insecticidas específicos contra plagas en cultivos de interés (OMAR, 2013; QUISTAD, 1992).

Arácnidos

Los arácnidos (clase arachnida) conforman un grupo de organismos que incluye a los ácaros, las garrapatas, las arañas patonas (opiliones), las tarántulas y los alacranes (Figura 1). Se conocen alrededor de 93,000 especies distribuidas en el mundo. En México se han descrito 5,387 (CONABIO, 2009). Los arácnidos pueden habitar una gran variedad de nichos ecológicos, siendo de vida libre o parásitos de otros organismos; la gran mayoría de estos organismos son depredadores de insectos y de otros arácnidos, llegando inclusive a consumir reptiles y mamíferos pequeños, mientras que otros se alimentan de plantas o son omnívoros (FRANCKE, 2014). Los ácaros son arácnidos microscópicos relacionados con padecimientos en veterinaria como la sarna del ganado y la canina, también se les ha relacionado con el desarrollo de alergias en humanos (NISBET et al, 2006; PEAT et al, 1996). Las garrapatas, por su parte, son importantes parásitos en el sector agropecuario, colonizando al ganado, y por su forma de alimentación hematófaga pueden ser vectores para enfermedades (JONGEJAN y UILENBERG, 2006). Dentro de los diferentes órdenes que comprenden a la clase arachnida, el orden aranae (arañas y tarántulas) y el orden scorpiones (alacranes) son de particular interés debido a que comprenden animales capaces de producir venenos, los cuales se han propuesto como fuentes de moléculas activas para el desarrollo de insecticidas y medicamentos como antibióticos (BAILEY y WILCE, 2001).

Componentes del veneno de alacranes y arañas

El veneno de alacranes y arañas es una mezcla compleja de diferentes componentes proteicos, tales como toxinas, enzimas y péptidos. Estos actúan como herramientas de defensa contra predadores, o bien, para capturar a sus presas. En el caso de los venenos provenientes de los alacranes se conocen cerca de 500 componentes proteicos y se proyecta que existen cerca de 100,000 distintos componentes. Los componentes proteicos más estudiados en los venenos de alacranes son las toxinas que bloquean los canales dependientes de voltaje de Na⁺ y K⁺, los cuales son indispensables para la vida, y también se han reportado actividades enzimáticas como hialuronidasas y fosfolipasas (POSSANI y RODRÍGUEZ DE LA VEGA, 2006), así como la presencia de péptidos antibióticos. Las llamadas Pandininas, IsCT, Opistoporinas y BmK son algunos ejemplos de este tipo de antibióticos (ZENG et al, 2005). Por otro lado, el veneno de las arañas también presenta una amplia gama de componentes proteicos, principalmente neurotoxinas específicas para paralizar y matar insectos, las cuales han sido propuestas como alternativas para el control biológico de plagas en diferentes cultivos (WINDLEY et al, 2012). En las glándulas venenosas de arañas también se han identificado péptidos antibióticos como las Oxyopininas, Latarcinas y Lycotoxinas (SAEZ et al, 2010). Estos reportes ponen de manifiesto el potencial de los venenos de los arácnidos para la identificación de novedosos antibióticos.

Problemática relacionada con los insectos plaga

En la actualidad se han descrito más de un millón de especies de insectos, las cuales sólo representan el 20% de su diversidad estimada en cinco millones (GRIMALDI, 2005). Los insectos son de gran importancia para todos los ecosistemas terrestres, participan en el reciclaje de nutrientes, ayudan a la polinización de las plantas, la dispersión de semillas, mantienen la estructura y la fertilizad de los suelos, controlan las poblaciones de otros organismos y sirven como fuente de alimento para otros grupos de animales (SCUDDER, 2009). Sin embargo, los insectos también generan graves problemas a nivel mundial, ya que cerca de 10,000 especies de insectos son reconocidas como pestes en cultivos, por lo que se estima que el 14% de las pérdidas en los cultivos a nivel mundial y un 20% del daño de los granos almacenados son ocasionados por insectos fitófagos, generando un impacto económico mundial de 100 billones de dólares anuales (OERKE y DEHNE, 2004).

Dentro de los principales órdenes de insectos que atacan los cultivos se encuentran: Coleoptera (escrabajos), Orthoptera (langostas y saltamontes) y Lepidoptera (polillas y mariposas), siendo las larvas de este último grupo las plagas más destructivas en los cultivos de hortalizas, cereales y plantas textiles, entre otras (NOVOTNY y BASSET, 2005). Por otro lado, algunos insectos presentan gran impacto desde el punto de vista de la salud pública, debido a que son agentes transmisores (vectores) de bacterias, virus y protozoarios, causantes de enfermedades en animales y humanos. Entre los ejemplos más conocidos de enfermedades trasmitidas por insectos resaltan la enfermedad de Chagas, la malaria, el paludismo y el dengue, destacando los órdenes Diptera (mosquitos) y Heminoptera (chinches) como los principales (PARRA-HENAO, 2010).

Por muchos años, el combate de insectos plaga y vectores de enfermedades se ha llevado a cabo mediante el uso de compuestos insecticidas de origen químico, tales como el DDT, los piretroides, los compuestos halogenados, organosulfurados y organofosforados. Sin embargo, su acción insecticida es muchas veces inespecífica, ejerciendo su efecto tanto en los insectos problema, como en especies de insectos benéficas, e inclusive contra anfibios, como las ranas, sapos y salamandras, y mamíferos, como nosotros. Además de los problemas ecológicos relacionados con su alta toxicidad, persistencia y acumulación en el ambiente, el uso agrícola y doméstico de muchos de estos compuestos químicos ha sido prohibido en México, Estados Unidos y muchos países de la Unión Europea (GAVRILESCU, 2005).

Un problema más del uso de los insecticidas químicos radica en que su aplicación desmedida ha generado que muchas especies de insectos plaga adquieran resistencia a su acción, generando que tengan que ser utilizados en mayores cantidades o inclusive que no funcionen para detener la plaga. Debido a estos problemas, en los últimos años el control biológico de plagas, así como la investigación científica para el desarrollo de insecticidas de origen natural bioinsecticidas, han tenido un impulso importante (LEHR, 2010). En la figura 2 se observan las ventas de pesticidas químicos y biopesticidas, y se aprecia que, a pesar de representar un porcentaje muy modesto del mercado global, los biopesticidas presentan un crecimiento constante, evidenciando su potencial. Afortunadamente, dentro de este ámbito la naturaleza nos provee una alternativa dentro de los venenos de los arácnidos, principalmente alacranes y arañas, los cuales presentan toxinas insecticidas, sin efectos en mamíferos, con un gran potencial para el desarrollo de nuevos bioinsecticidas (WINDLEY et al, 2012).

Toxinas insecticidas del veneno de arácnidos

Los canales iónicos dependientes de voltaje permiten el paso de iones como el Ca²⁺, K⁺ y Na⁺ se encuentran en todos los organismos, desde los invertebrados hasta los mamíferos, y desempeñan un papel muy importante en los procesos celulares. Algunos de los componentes del veneno de los alacranes y las arañas actúan sobre estos canales iónicos dependientes de voltaje, como los de calcio (Ca_v), potasio (K_v) y sodio (Na_v). Estos canales se encuentran en las membranas excitables de las células del sistema nervioso de diversos organismos como insectos, peces, anfibios, reptiles, aves y mamíferos, y su interacción afecta su estado fisiológico y puede causarles la muerte (DONG, 2007). Sin embargo, dentro de este grupo de proteínas, algunas presentan selectividad exclusiva sobre canales iónicos de insecto, por lo que se han propuesto como alternativas para el control de insectos plaga en la agricultura y de vectores de enfermedades en lo referente a la salud.

Dentro de los canales iónicos de insecto, los canales de sodio (Na_V) han sido utilizados ampliamente para su control, debido a su actividad central en la excitabilidad regulando una gran variedad de procesos fisiológicos, principalmente en las células nerviosas y musculares de estos organismos, siendo los principales blancos para la actividad de insecticidas químicos como el DDT y toxinas de plantas como los piretroides de las flores de crisantemo (Chrysanthemum sp.) y otras de animales ponzoñosos. Sin embargo, debido a la gran similitud de los canales en el reino Animalia, la mayoría de los insecticidas no distinguen entre insectos o mamíferos, generando un alto riesgo de intoxicación para mamíferos, incluyendo, por supuesto, a los humanos (GORDON et al, 2007). Los Na_v son grandes proteínas transmembranales de suma importancia para la comunicación y desarrollo celular en mamíferos y en insectos (CATTERALL, 2000; FENG et al, 1995). Las subunidades alfa del canal Na_v están compuestas por cuatro dominios homólogos (D1-D4), cada uno integrado por seis segmentos transmembranales (S1-S6) y un giro o loop situado entre los segmentos S5 y S6 que constituyen la región del poro. Algunos elementos de su estructura se han reportado como sitios receptores de la interacción con las neurotoxinas de alacranes y arañas (Figura 3).


Las toxinas aisladas del veneno de alacranes han sido ampliamente estudiadas y se clasifican en grupos de acuerdo con su acción específica sobre los canales iónicos anteriormente mencionados. Las toxinas que actúan sobre canales de Na_v son divididas en α y β toxinas. De manera general, la longitud de su secuencia va de los 61-76 aminoácidos y presentan un peso molecular de 7-8 KDa. En ambos grupos pueden encontrarse representantes de toxinas insecto-específicas. La estructura tridimensional de ambos grupos de toxinas se comprende de un segmento alfa-helicoidal y tres segmentos de hebras beta antiparalelas, estabilizados por cuatro puentes disulfuro. A pesar de su similitud estructural, los sitios de interacción con el canal y sus efectos son diferentes entre sí (GORDON et al, 1998). Las α-toxinas de alacrán (Figura 4A y 4B) presentan al sitio 3 de la subunidad alfa del canal Na_V como blanco de su actividad, al unirse al canal estas toxinas impiden su desactivación ocasionando un bloqueo en la transmisión de las señales neuronales y finalmente la muerte del insecto (KARBAT et al, 2004). Mientras que las β-toxinas de alacrán (Figura 4C y 4D) tienen como blanco el sitio 4 del canal Na_v generando dos grupos de acuerdo con sus efectos, el primero genera un cambio en el voltaje de activación a potenciales más negativos afectando la activación del canal Na_v y generando una parálisis rígida, mientras que el segundo grupo produce un efecto depresivo, generando parálisis con contracciones intermitentes y parálisis flácida (GUREVITZ et al, 2007). En la tabla 1 se enumeran ejemplos de toxinas del veneno de alacrán ordenadas de acuerdo con su sitio de interacción en el canal de Na_v.


Por su parte, de manera homóloga se encuentran las toxinas aisladas de venenos de araña que interactúan con el Na_v. De manera general, la estructura tridimensional de las toxinas de Na_v del veneno de araña presenta una conformación denominada nudo inhibidor de cisteínas (ICK, por sus siglas en inglés), que les brinda gran estabilidad biológica. Este motivo estructural está constituido por tres hebras beta antiparalelas estabilizadas por tres o cuatro puentes disulfuro (NORTON y PALLAGHY, 1998). En la figura 5 se esquematiza el motivo estructural ICK y tres ejemplos de toxinas insecticidas de araña.


El canal de Na_v presenta 4 sitios de interacción para toxinas, de los cuales las toxinas de araña pueden interaccionar con tres, sitio 1, 3 y 4 (Figura 3). Dentro de las que interactúan con el sitio 1 del canal de Na_v destacan las hainantoxinas de la araña Ornithoctonus hainana, las cuales generan un efecto de bloqueo en el canal (XIAO y LIANG, 2003). Entre las toxinas de araña que interactúan con el sitio 3 destacan Magi 1 y Magi 2 de la araña Macrothele gigas, éstas inducen parálisis flácida cuando son inyectadas en larvas de lepidópteros (CORZO et al, 2003). Finalmente, dentro de las toxinas que interactúan con el sitio 4 destacan las palutoxinas de la araña Paracoelotes luctuosus y las µ-agatoxinas de la araña Agelenopsis aperta, las cuales producen un efecto de inhibición en la inactivación del canal de Na_v (SKINNER et al, 1989). En la tabla 1 se enumeran ejemplos de toxinas del veneno de araña ordenadas de acuerdo con su sitio de interacción en el canal de Na_v. En nuestro grupo de investigación se han caracterizado toxinas provenientes del veneno de arácnidos ricas en puentes disulfuro con actividad selectiva para canales de Na_v de insecto, como Magi 1, Magi 2 y Magi 5, las palutoxinas 1-4 y la toxina Ba1 y Ba2. Sus características las hacen atractivas para su uso potencial como bioinsecticidas.

Tabla 1. Toxinas insecticidas de alacranes y arañas que afectan el canal Na_v, agrupadas de acuerdo con su sitio de interacción.

La resistencia bacteriana a los antibióticos

La disponibilidad de los antibióticos en la actualidad permite el tratamiento de infecciones bacterianas agudas y la contención de enfermedades crónicas, como el cáncer y la diabetes; permiten, de igual manera, la posibilidad de realizar procedimientos médicos invasivos, como las cirugías (DAVIES y DAVIES, 2010). Los antibióticos presentan, además, un alto impacto en la medicina veterinaria y la agricultura (GRAHAM et al, 2007). Sin embargo, su aplicación desmedida ha generado una gran presión selectiva sobre los microorganismos, generando la aparición, sobrevivencia y propagación de múltiples cepas bacterianas resistentes a su acción, no sólo de especies reconocidas como patógenas, sino también de bacterias comensales (HAWKEY, 1998). El estudio de la resistencia bacteriana a la acción de los antibióticos ha revelado múltiples y complejos mecanismos (Figura 6) mediante los cuales, los genes de resistencia en el fenotipo bacteriano impiden a los antibióticos ejercer su efecto específico de acción.


Los efectos clínicos, sociales y económicos relacionados con este problema se reflejan principalmente en incrementos en la mortalidad, aumento en los tiempos de hospitalización y acrecentamientos en los costos de los medicamentos utilizados para su control (FRENCH, 2005). Dentro de los principales microorganismos de interés médico que presentan resistencia a antibióticos se encuentran los siguientes: Staphylococcus aureus con resistencia a Metacilina (MRSA) o a múltiples antibióticos, enterococos con resistencia a Vancomicina (VRE), neumococos resistentes a Penicilina, bacilos Gram-negativos como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp., y Enterobacter sp., con multirresistencias a antibióticos. La constante aparición de cepas bacterianas con resistencia a antibióticos ha motivado la búsqueda de agentes antibióticos con propiedades o mecanismos de acción diferentes a los convencionales, entre los cuales podemos encontrar como candidatos a los péptidos antibióticos o antimicrobianos provenientes de diferentes fuentes. Estos péptidos pertenecen a los mecanismos de defensa contra bacterias patógenas en insectos, arácnidos, anfibios y mamíferos y su potencial radica en que se han registrado muy pocos eventos de resistencia a su acción, por lo que se les ha propuesto como alternativas para el tratamiento de infecciones ocasionadas por bacterias con resistencias al efecto de múltiples antibióticos comerciales.

Péptidos antibióticos

Los péptidos antibióticos que se hallan ampliamente distribuidos en la naturaleza han sido encontrados en organismos como plantas, insectos, arácnidos, anfibios y mamíferos (ZASLOFF, 2002). Esta moléculas comprenden el principal mecanismo de defensa contra infecciones bacterianas en insectos y anfibios, mientras que en mamíferos son componentes del sistema de inmunidad innata, además de presentar actividades accesorias como la quimiotaxis ¹, actividad que sirve de enlace con el sistema inmune adaptativo, y la angiogénesis ², esencial para la cicatrización de los tejidos (OPPENHEIM et al, 2003). Debido a su amplia distribución a través de los organismos, los péptidos antibióticos han generado una gran diversidad en su estructura y espectro de actividad. En la figura 7A se muestran ejemplos de las estructuras de los péptidos antibióticos de alacranes y en la figura 7B ejemplos de los péptidos antibióticos de arañas.


En la actualidad, existen reportados más de 5,000 tipos de péptidos antibióticos y se han caracterizado bioquímicamente más de 2,000 diferentes, tanto naturales como sintéticos (WANG et al, 2009). Estas moléculas son pequeñas, con un tamaño que puede variar entre los 12-50 aminoácidos (2-5 kDa), y generalmente se organizan en una estructura anfipática (JENSSEN et al, 2006). Sin importar su longitud y características estructurales, los péptidos antibióticos tienen dos características comunes: la primera, poseen una carga neta positiva a pH fisiológico de +2 a +9 debido a la presencia de aminoácidos básicos (Lisinas y Argininas) y la segunda, aproximadamente un 30-50% de los aminoácidos que los constituyen son hidrofóbicos, esto les permiten ser solubles en membranas lipídicas como las de las bacterias. Estas cualidades comunes otorgan a los péptidos antimicrobianos un amplio espectro de actividad, que incluye a diferentes tipos de virus encapsulados, microorganismos como bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, levaduras, protozoarios y hongos. Además, se ha reportado su actividad citotóxica contra células cancerígenas, razón por la cual, en los últimos años, los péptidos antimicrobianos han sido propuestos como candidatos para el desarrollo de nuevos antibióticos.

Dentro de las ventajas propuestas del uso de los péptidos antimicrobianos como moléculas terapéuticas, destacan su amplio espectro de acción, la capacidad inmunoreguladora de algunos de ellos, su potencial angiogénico y antiinflamatorio, así como efecto potenciador o sinérgico con antibióticos comunes, facilitando su acceso al interior de las células bacterianas (GORDON et al, 2005). A la fecha, al menos 10 productos terapéuticos basados en péptidos antimicrobianos han sido sometidos para su aprobación por la FDA (American Food and Drug Administration), y sólo un par de ellos han sido aceptados para su comercialización (nicina y polimixina). Esto se debe a que en estas moléculas aún existen ciertas limitantes a vencer para lograr su aprobación como terapéuticos (FOX, 2013). Dentro de las principales limitaciones de los péptidos antimicrobianos se encuentran su posible toxicidad contra células eucariotas (humanas), su susceptibilidad a las proteasas bacterianas y el costo de su síntesis química, especialmente en péptidos de más de 20 aminoácidos (HANCOCK y SAHL, 2006; SEO et al, 2012).

La incidencia de eventos de resistencia bacteriana a la acción de los péptidos antimicrobianos es mucho menor comparada con los generados por los antibióticos convencionales, sin embargo, existen mecanismos documentados de resistencia a su acción, estos incluyen la degradación por la acción de proteasas, la liberación de proteínas inhibidoras y modificaciones de la composición de la membrana de los microorganismos patógenos (ANAYA-LÓPEZ et al, 2013). La evaluación y caracterización de los péptidos antimicrobianos ha puesto de manifiesto su potencial como terapéuticos, especialmente para el control de bacterias resistentes a los antibióticos, no obstante, para lograr su introducción al mercado farmacéutico, es necesario mejorar algunas de sus características, como su estabilidad, selectividad y costo de producción (TELLEZ y CASTAÑO, 2010).

Mecanismo de acción de los péptidos antimicrobianos

Las superficies de las membranas bacterianas se encuentran cargadas negativamente por la presencia de fosfolípidos como el fosfatidilglicerol, la cardiolipina o la fosfatidilserina, que presentan una carga neta negativa. Se ha propuesto que las regiones catiónicas de los péptidos antimicrobianos interaccionan con los fosfolípidos de la membrana, mientras que sus regiones hidrofóbicas se insertan en el interior hidrofóbico, ensamblándose en diferentes poros multiméricos que causan la lisis celular (YEAMAN y YOUNT, 2003). El mecanismo molecular por el cual los péptidos antimicrobianos se permeabilizan a través de las membranas provocando su disrupción es dependiente de parámetros como la secuencia de aminoácidos, su carga neta y la concentración del péptido. Como se mencionó anteriormente, el objetivo principal de la actividad de los péptidos antimicrobianos es la membrana celular de las bacterias (proceso disruptivo), sin embargo, los péptidos antimicrobianos pueden difundirse al espacio intracelular e interferir con procesos esenciales para la maquinaria celular bacteriana, tales como la síntesis y plegado de proteínas, así como la replicación del ADN y el ARN, proceso no disruptivo (NICOLAS, 2009). En la figura 8 se esquematiza el mecanismo general de acción de los péptidos antibióticos.

Péptidos antimicrobianos en el veneno de arácnidos

En la tabla 2 se reportan los nombres y algunas propiedades de los péptidos antibióticos de alacranes y arañas. La mayoría de estos péptidos poseen estructuras alfa helicoidales, sin embargo, también se han reportado péptidos con estructura beta-plegada, como las defensinas de Androctonus australis y Leiurus quinquestriatus, entre otros péptidos como la Androctina, la Buthinina y las Opiscorpinas (COCIANCICH et al, 1993; EHRET-SABATIER et al, 1996; MANDARD et al, 1999; ZHU et al, 2004). En nuestro grupo de investigación se ha abordado el estudio, caracterización y diseño de péptidos antimicrobianos provenientes de alacranes, como las pandininas 1 y 2 de Pandinus imperator (CORZO et al, 2001) y el péptido Css54 de Centruroides suffusus suffusus (GARCIA et al, 2013).

La Pandinina 2 ha sido modificada en su secuencia con el objetivo de mejorar sus características terapéuticas (RODRIGUEZ et al, 2011), sintetizada con D-aminoácidos (CARMONA et al, 2013) y, recientemente, la longitud de su secuencia fue reducida para disminuir su costo de producción (RODRIGUEZ et al, 2014). Por su parte, el péptido Css54 ha sido evaluado como combinación con antibióticos comerciales. Estos péptidos presentan potencial como agentes antimicrobianos contra bacterias patógenas, inclusive con resistencia a la acción de los antibióticos. Dentro de este grupo destacan las licotoxinas de la araña Lycosa carolinensis, las cupieninas de Cupiennius salei, las licocitinas de Lycosa singoriensis y las latarcinas de Lachesana tarabaevi. Todos los péptidos antimicrobianos del veneno de arañas pueden inhibir el crecimiento de bacterias Gram-positivas, Gran-negativas y levaduras a concentraciones en el rango micromolar (ESTRADA et al, 2007). En nuestro grupo de investigación se ha abordado el estudio de péptidos antimicrobianos provenientes del veneno de arañas, reportando la purificación y caracterización de las Oxyopinina 1 y las Oxyopininas 2a, 2b, 2c y 2d del veneno de Oxyopes takiobus (CORZO et al, 2002).

Tabla 2. Péptidos antibióticos de alacranes y arañas clasificados de acuerdo con su estructura secundaria.

Conclusiones

Los venenos de alacranes y arañas contienen una gran diversidad de moléculas de interés científico, ya que se pueden usar como prototipos para la elaboración de novedosos bioinsecticidas que ayuden en el control de plagas en cultivos de manera general o específica. Es posible, también, emplearlos como modelos en la elaboración de medicamentos, en este caso, antibióticos con un modo de acción bactericida diferente a los antibióticos que usamos actualmente y de manera que su operación sea sinérgica con ellos y les permita ejercer su efecto bactericida de manera eficiente a menores concentraciones. Ahora, nosotros, como manipuladores del ambiente químico-biológico, debemos recurrir a lo que la naturaleza ha creado tiempo atrás para contender con los desequilibrios ambientales que hemos introducido como parte de nuestra forma de vida.

"Agradecimientos a SEP-CONACyT 153606 y a DGAPA IN200412."

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