Optimización del uso de codones en mamíferos

En mamíferos, debido al menor tamaño de las poblaciones efectivas, se considera que los sitios sinónimos no se encuentran bajo presiones selectivas significativas. Las especies de mamíferos también presentan sesgo en el uso de codones sinónimos (Eyrewalker 1991; Ikemura and Wada 1991). Sin embargo, los sesgos se han atribuido a las variaciones en concentraciones de nucleótidos en el genoma (i.e. isocoros: (Bernardi 1995; Bernardi et al. 1997). Estas variaciones son, aparentemente, particulares a los organismos que autorregulan su temperatura. (Ver. (Hughes et al. 1999). Debido a que ciertas regiones en el genoma son más ricas en guanina y citosina (GC), los genes en estas regiones muestran una mayor preferencia hacia los codones que terminan en G o C. En regiones ricas en adenina y timina (AT), ocurre el caso contrario. De este modo, la composición local de bases induce un sesgo en el uso de codones. Pero, ¿todo el sesgo en la distribución de codones sinónimos es producto de las variaciones en las concentraciones de nucleótidos?

Con el objetivo investigar si el sesgo en el uso de codones (SUC) observado en mamíferos puede explicarse completamente por el sesgo en el uso de nucleótidos y en caso contrario, investigar qué variables podrían estar implicadas en el SUC residual observado, hemos analizado (Urrutia y Hurst, 2001) el uso de codones alternativos en una muestra de 2396 secuencias de genes humanos. Inicialmente analizamos si el uso de codones observado en los genes humanos podía explicarse por las distribuciones de nucleótidos. Para ello realizamos tres análisis contrastando las preferencias observadas, con las expectativas derivadas de las concentraciones de nucleótidos. Encontramos que 81% de los genes presentaban un sesgo superior al esperado de acuerdo a la distribución de las secuencias aleatorias indicando que los sesgos observados en la mayoría de los genes no pueden explicarse por los niveles básales de nucleótidos. Adicionalmente, encontramos preferencias sistemáticas en los genes por ciertos codones (Urrutia y Hurst, 2001).

Si el uso de codones particulares incrementa la eficiencia en la síntesis de proteínas, entonces se puede esperar que los genes de mayor actividad y por lo tanto requieran mayor eficiencia, tendrán un sesgo mayor en el uso de codones. Se utilizó un método novedoso (Urrutia and Hurst 2001) para medir el sesgo en el uso de codones corrigiendo las variaciones entre proporciones de nucleótidos, en mas de 8000 genes humanos. Dicho método implica el cálculo de frecuencias esperadas de codones para cada aminoácido con base en la frecuencia de uso de nucleótidos en los sitios sinónimos de los otros aminoácidos. De este modo, se consigue corregir el impacto de las variaciones locales de la composición de nucleótidos. Los resultados mostraron una relación entre los niveles de uso preferencial de codones con los niveles de expresión, los genes con mayor actividad presentaban mayores sesgos en el uso de codones (Urrutia and Hurst 2003).

Estos resultados sugieren que, a pesar de que las proporciones en las que se usan los codones alternativos están determinadas en gran medida por variaciones en las concentraciones de nucleótidos a lo largo del genoma, las concentraciones de nucleótidos observadas no son suficientes para explicar los sesgos en el uso de codones en los genes humanos. La correlación entre los niveles de actividad génica y el nivel de sesgo en el uso de codones sugieren la existencia de presiones selectivas significativas actuando sobre la elección de codones presumiblemente relacionadas con la eficiencia de la síntesis de proteínas.