Resumen

Los antibióticos convencionales cada vez son menos efectivos contra bacterias y hongos patógenos, debido a que en estos microorganismos se han seleccionado estrategias de autoprotección. Por lo tanto, la búsqueda y desarrollo de nuevos medicamentos efectivos es primordial para la salud humana. Existe un gran número de productos naturales provenientes de distintos organismos vivos, que históricamente se han empleado como antibióticos. Algunos de estos se han utilizado como remedios caseros, por diferentes culturas a lo largo de la historia de la humanidad, para contender contra infecciones microbianas. En este artículo, explicaremos el fenómeno de la resistencia a múltiples fármacos por parte de los microorganismos. Además, por un lado, discutiremos sobre las alternativas tradicionales y modernas que tienen un potencial uso en la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas. Por otro, se mencionan los enfoques de última generación que han tomado fuerza y se han implementado en el campo de la medicina moderna para combatir el problema de la multirresistencia.
Palabras clave: antibióticos, resistencia a los antibióticos, tratamientos alternativos.

Multiresistance to antibiotics and alternatives to solve this crisis

Abstract

Increasingly, conventional antibiotics are less effective against pathogenic bacteria and fungi, because strategies have been selected in these microorganisms that prevent various antibiotics from being able to harm them. Therefore, the search and development of new effective drugs against these multiresistant microorganisms is essential for human health. There are many natural products from different living organisms, which have historically been used as antibiotics. Some of these are home remedies to fight against microbial infections in different cultures throughout human history. In this article, we will explain the phenomenon of multidrug resistance by microorganisms. Additionally, in one hand, we will discuss traditional and modern alternatives that have potential use in the prevention and treatment of infectious diseases. On the other hand, we will talk about the latest approaches that have been implemented by modern medicine to combat the problem of multiresistance.
Keywords: Antibiotics, Antibiotic resistance, Alternative Treatments.

Introducción

La aplicación de los antibióticos en la medicina moderna revolucionó la prevención y el tratamiento de las enfermedades. Antes del siglo xx, las enfermedades infecciosas eran las principales causas de morbilidad y mortalidad humana (Aminov et al., 2017). Actualmente, enfrentamos una crisis mundial de salud pública debido al creciente número de microorganismos patógenos que ahora son resistentes a múltiples fármacos comerciales, como la penicilina, ciprofloxacino, azitromicina, cefalexina, doxiciclina, sulfametoxazol, gentamicina, entre otras, y que tienen una diseminación rápida en la población mundial.

La organización mundial de la salud (oms) advierte que, si no se toman acciones para resolver esta crisis de forma inmediata, para 2050, la tasa de mortandad por infecciones causadas por patógenos multirresistentes superará las muertes relacionadas con el cáncer, es decir, más de 10 millones de muertes cada año (Aminov et al., 2017).

La resistencia a los antibióticos está relacionada con su uso inadecuado y la capacidad natural de los organismos para evadir el efecto del fármaco. Lo anterior crea una crisis de salud a la que se le suma la falta de interés por parte de las industrias farmacéuticas en la generación de nuevos medicamentos; esto en gran medida por la exigencia de requisitos regulatorios solicitados para su aprobación (Ventola 2015; Zaman et al., 2017). A pesar de la necesidad de nuevos antibióticos, en los últimos 40 años, sólo fueron aprobados pocos medicamentos (Desriac et al., 2013). Durante el período de 1983 a 1987 fueron autorizados 17 antibióticos nuevos, mientras que de 1998 a 2002 sólo siete, lo que resulta en un drástico decremento en los productos autorizados, siendo ésta disminución una constante en la ultima década (Chan et al., 2006).

El desarrollo de nuevos fármacos no es tarea fácil, ya que representa un gran desafío para su diseño e implementación. Aún así, la demanda de estos productos sigue en aumento. Un estudio reciente mostró que 97,200 toneladas de antibióticos (de un total de 36 antibióticos diferentes) fueron consumidos sólo en China en 2013. El 48% fueron aplicados en humanos y el resto en animales. Además, se estima que el consumo de antibióticos en ese país aumentará en un 30% para el año 2030 (Qiao et al., 2018). De este modo, aparte de la necesidad de comprender el surgimiento de la resistencia adquirida por los microorganismos, el desarrollo de nuevos fármacos que abatan estos nuevos microorganismos es un desafío que vencer.

Los antibióticos

La función primordial de los antibióticos es erradicar a los microorganismos que causan una enfermedad infecciosa en el cuerpo y que son mejor conocidos como microorganismos patógenos (bacterias y hongos). Esto se logra atacando algún blanco molecular del patógeno relevante para la sobrevivencia o reproducción de los patógenos.

Un blanco molecular es un sitio localizado dentro del microorganismo, que es capaz de ser reconocido por un fármaco y producir con ello una respuesta negativa en el crecimiento del patógeno. Algunos ejemplos de blancos moleculares son la membrana plasmática, la pared celular, el material genético y las enzimas. La membrana plasmática es una barrera física que da forma, delimita y mantienen íntegras a todas las células ya sea de tipo animal, vegetal, hongo o de bacteria. Su función es la de separar un ambiente intracelular de un extracelular . Algunas células cuentan con una pared celular adicional (ricas en proteínas, lípidos, entre otros componentes), que refuerza la frontera con su medio ambiente.

Un grupo de antibióticos provoca la muerte celular al perturbar la membrana plasmática y la pared celular (ver figuras 1a-1b). Otro interactúa con el ácido desoxirribonucleico (adn), que por un lado codifica la información genética de la célula, y por otro regula la replicación, un proceso de copiado del adn que la célula emplea para duplicarse (ver figura 1c). Esto lo logran atravesando la membrana plasmática, sin dañarla. Algunos antibióticos pueden interferir con la lectura de los genes que ocurre durante la síntesis del ácido ribonucleico (arn) (proceso conocido como transcripción), útil para poder producir las nuevas proteínas a partir de ella (traducción) y que son esenciales para la vida de la célula (ver figura 1d). Este proceso de traducción ocurre en el ribosoma, que es una máquina molecular para la producción de proteínas y que sirve como blanco frecuente de los antibióticos (ver figura 1e). Otros fármacos detienen la actividad de las enzimas, que se encargan de los procesos vitales de la célula (metabólicos; ver figura 1f). A grandes razgos, los antibióticos pueden alterar las estructuras que contiene la célula, inhibir la síntesis de proteínas y la reproducción o crecimiento celular, induciendo así en todos los casos la muerte del patógeno (Brown, 2015).

Resistencia a antibióticos

La resistencia a los antibióticos se refiere a la capacidad de las bacterias y otros microbios para tolerar o proliferar en presencia de un antibiótico (Crouch et al., 2015). Los microorganismos como las bacterias están adaptados para sobrevivir en entornos cambiantes. Esto se debe a su alta capacidad de mutación, que les permite sobrevivir en condiciones extremas, ya sea del medio ambiente o en la presencia de dosis altas de algún medicamento.

Las estrategias que usan los patógenos para lograr ser resistentes incluyen: a) la producción de proteínas que pueden eliminar (degradar) a los medicamentos, logrando así reducir o desaparecer el antibiótico; b) expulsar al antibiótico de su medio intracelular antes de causar algún daño permanente, estrategia bastante frecuente en bacterias; c) modificar su membrana plasmática y/o pared celular (ver figura1, a-b), hasta formar colonias de microorganismos que simultáneamente producen una malla densa externa de proteína (matriz extracelular o biopelículas), que evita la difusión del antibiótico hacia el interior del patógeno (Brown, 2015). En resumen, la alta tasa de mutación que ocurre en los microorganismos puede propiciar que eventualmente una sola bacteria logre su proliferación aún en presencia de algún antibiótico.

De esta manera, la nueva generación patógenos puede sobrevivir y resistir en condiciones cambiantes; estos son comúnmente conocidos como cepas resistentes. Por lo tanto, en el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos patógenos, es necesario realizar un análisis de laboratorio (antibiograma) para identificar el tipo de antibiótico al cual el microbio es sensible y con base en ello poder iniciar un tratamiento con el fármaco que sí puede matarlo. De modo contrario, si se emplea un antibiótico en el que el microorganismo puede sobrevivir, éste continúa perpetuando su descendencia resistente al antibiótico y distribuyéndose en la población humana.

Alternativas tradicionales para tratar infecciones microbianas

Mucho antes del descubrimiento de los antibióticos, desde hace más de 60 mil años, las infecciones se trataban con medios naturales. Tradicionalmente, la fitoterapia es uno de los métodos más populares y eficaces para calmar muchas afectaciones inducidas por patógenos microscópicos. Ésta se define como el tratamiento de las enfermedades mediante plantas enteras o extractos vegetales. Los resultados terapéuticos a menudo daban resultados positivos en la cura de algunas enfermedades. No obstante, los casos por envenenamiento ocurrieron en tasas muy altas (Cowan,1999).

Debido a la creciente problemática de la ineficiencia de los antibióticos tradicionales y sus altos costos de producción, en los últimos años, ha habido un auge en el uso de terapias alternativas naturales. Las plantas han evolucionado durante milenios para defenderse contra los microorganismos que quieren aprovecharse de sus recursos y colonizarlos, así que más de 1,200 compuestos de origen vegetal que presentan actividad antimicrobiana se han aislado y se ha reportado su acción antibiótica (Domingo y López-Brea, 2003). Plantas como el eucalipto (Eucaliptus globulus L.), regaliz (Glycyrrhiza glabra L.), tomillo (Thymus vulgaris L.), llantén mayor (Plantago major L.), manzanilla (Matricaria chamomilla), arándano rojo americano (Vaccinium Macrocarpon Ait.) y gayuba (Arctostaphylos uva-ursi), por mencionar algunas, se usan para tratar problemas respiratorios, de piel, de vías urinarias, entre otros.

Del mismo modo, condimentos de origen vegetal como el ajo (Allium sativum), cebolla (Allium cepa), clavo de olor (Syzygium aromaticum) y canela (Cinnamomum verum) se han usado como remedios caseros contra diferentes tipos de infecciones (Isasa et al., 2013; Chalar Vargas et al., 2014; Pastrana-Puche et al., 2017; ver figura 2). Los compuestos activos de las plantas medicinales usados en remedios caseros que presentan actividad antibiótica incluyen quinonas, taninos y flavonas (Domingo y López-Brea, 2003; Díez, et al., 2014).

La miel de abeja también es conocida por sus propiedades antimicrobianas. Es usada popularmente en la curación de heridas y síntomas de infección como la tos. Sus propiedades como osmolaridad (relacionada con su contenido de agua) su baja acidez (pH), la presencia de peróxido de hidrógeno y algunos componentes fitoquímicos específicos, provenientes de las diferentes clases de plantas (transferidos por el néctar recolectado por la abeja), hacen de la miel un remedio conocido y usado desde la antigüedad (Becerra Torrejon et al., 2016; ver figura 2).

Desde la invención del proceso de destilación, el etanol se ha usado como un potente agente antiséptico. Es por ello que las bebidas alcohólicas como el vino, la cerveza y el ron también fueron usadas por mucho tiempo como remedio contra infecciones y como antisépticos. Aparte del etanol, los ácidos orgánicos como el acético, cítrico, succínico, málico y tartárico presentan propiedades antimicrobianas (Anand et al., 2015, Edima et al., 2010).

Durante la peste bubónica, que arrasó con un tercio de la población del continente europeo, el alcohol concentrado fue usado como un solvente esencial para la eliminación de infecciones cutáneas (ver figura 2). Por otro lado, los farmacéuticos preparaban extractos de hierbas con etanol para sus remedios caseros (Kockmann, 2014). La búsqueda de compuestos químicos con actividad antimicrobiana provenientes de plantas sigue siendo un campo amplio de investigación actual.

Alternativas modernas con base en tecnologías de última generación

Dada la alta frecuencia de microbios multirresistentes y la falta de antibióticos útiles para contender contra ellos, en la actualidad, existe un grupo patógenos bacterianos altamente virulento y resistente, llamado ESKAPE, (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.). Estos microorganismos son importantes para los investigadores por su papel en muchas infecciones en órganos humanos, como los pulmones y el tracto urinario.

A medida que van surgiendo cada vez más bacterias resistentes a los antibióticos comerciales, se deben buscar otras opciones para el tratamiento de enfermedades infecciosas. A pesar de que la naturaleza cuenta con alternativas para contender con infecciones bacterianas, el desafío es implementarlas en tratamientos clínicos de forma segura.

Los enfoques de última generación que han tomado fuerza en el campo de la medicina moderna para combatir el problema de la multirresistencia incluyen ciencias como la biotecnología, la ingeniería genética y química sintética. Éstas han abierto nuevas vías en la búsqueda y aplicación de productos que puedan sustituir a los antibióticos convencionales para el tratamiento de pacientes. En la figura 3, se pueden apreciar las principales alternativas modernas desarrolladas con base en las tecnologías de última generación. Éstas, en conjunto con los antibióticos convencionales, ayudan a mitigar la creciente crisis de salud internacional.

Dichas alternativan incluyen a los probióticos (alimentos con microorganismos benéficos que protegen contra bacterias patógenas), como el yogurt, el queso y la enterogermina, que normalmente se administra después de tratamiento oral de antibióticos convencionales para reforzar el tracto gastrointestinal. Los probióticos producen lisinas (enzimas que degradan a la membrana plasmática de bacterias) y bacteriocinas (toxinas o venenos microbianos que eliminan agentes patógenos).

Otro enfoque de última generación es la implementación de péptidos antimicrobianos (pams), los cuales son pequeñas proteínas que son considerados como antibióticos naturales y forman parte de la respuesta inmunitaria innata de todos los seres vivos, actuando directamente sobre los patógenos para su erradicación (Hernández-Adame et al., 2022). Estos pueden ser sintéticos o naturales. En la actualidad existen cremas y pomadas a base de pams, que son utilizadas para el tratamiento de dermatitis atópica en bebés.

La estimulación de anticuerpos es otra de las estrategias modernas que se utiliza para la inactivación de toxinas microbianas o desintegración de células patógenas. Asimismo, la aplicación de fagos y de edición de genes son las tecnologías más recientes y avanzadas para combatir microorganismos que presentan multirresistencia.

En la tecnología de fagos se utilizan las propiedades de los virus para que infecten y eliminen bacterias patógenas. Un ejemplo de esta tecnología es la vacuna contra tuberculosis (bcg). El sistema de edición de genes crispr/Cas9 naturalmente funciona como defensa genética, cortando el adn de patógenos invasores (Ghosh et al., 2018).

Conclusiones

La era dorada de los antibióticos convencionales terminó hace más de 50 años. Por lo tanto, no se pueden seguir empleando los mismos enfoques para tratar las enfermedades de hoy. Los microorganismos patógenos han ido evolucionando con el paso del tiempo y han aprendido a vivir en presencia de los antibióticos con los que en antaño nos protegíamos de sus infecciones. Si pretendemos ganar la guerra contra estas enfermedades, deberíamos actualizar nuestro enfoque de prevención y tratamiento.

Las alternativas modernas tienen un potencial inmenso para combatir las enfermedades infecciosas; sin embargo, no se han aplicado como se esperaba. Aunque la necesidad del desarrollo de nuevos antibióticos sigue creciendo, el sector farmacéutico privado ha centrado sus esfuerzos en el desarrollo de fármacos que sean activos contra enfermedades crónicas (como el Alzheimer), donde el beneficio económico para la industria es mucho mayor en comparación con el desarrollo de antibióticos. En este sentido, el Estado, a través de los científicos de las universidades y de sus centros de salud, tiene la tarea de seguir apoyando la investigación en esta área para lograr el desarrollo de nuevos fármacos. De igual forma, para que el conocimiento generado no se quede en las mesas de trabajo y llegue a la población como medicamentos de nueva generación, se requiere de la participación de otros sectores involucrados en producción, comercialización, regulación, patentes, entre otros.

Referencias

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Recepción: 12/10/2022. Aprobación: 19/04/2023.

Resumen

Los casos de cáncer y la frecuencia con la que se presentan entre la población aumentan cada año, causando múltiples y devastadores efectos para los pacientes. Actualmente se sabe que diversos factores y mecanismos moleculares se ven involucrados en la progresión del cáncer. Sin embargo, a pesar de los grandes avances que se han realizado en el estudio del cáncer, a la fecha no existe un método único para diagnosticar y tratar a todos los pacientes con esta enfermedad. Es por ello que la investigación de este padecimiento complejo debe ser abordada con un modelo de estudio que involucre múltiples factores y variables, que se asemejen lo más posible a lo que sucede en el cuerpo humano. Contar con un modelo de estudio muy parecido al humano y que además permita estudiar en poco tiempo el proceso de formación y progresión del cáncer redundará en beneficios importantes para los pacientes. Por lo tanto, en el presente artículo se abordan algunas características del cáncer y las ventajas que tiene el uso del pez cebra como modelo de estudio para investigar esta enfermedad.
Palabras clave: cáncer, rasgos del cáncer, microambiente tumoral, modelos, pez cebra.

The zebrafish: my research partner against cancer

Abstract

Cancer cases and the frequency with which they occur among the population increase every year, with multiple and devastating effects for patients. Various factors and molecular mechanisms are involved in cancer progression. However, despite the great advances in cancer research, there is no single method to diagnose and treat all patients with this disease. Therefore, investigation of this complex condition requires a study model that involves multiple factors and variables, as similar as possible to what actually happens in the human body. Such a model, which also allows the study of cancer progression in a short time, will result in significant benefits for patients. This article addresses some characteristics of cancer and the advantages of using zebrafish as a study model to investigate this disease.
Keywords: cancer, hallmarks of cancer, tumor microenvironment, models, zebrafish.

Introducción

Alguna vez te has preguntado, ¿cuál es el impacto que tiene el cáncer en el mundo? Bueno, durante 2012 se registraron 14 millones de casos nuevos y 8.2 millones de personas fallecidas; mientras que, en 2018, se estima que estos números ascendieron a 18 millones de casos nuevos y 9.6 millones de muertes (InfoCancer, 2019). El panorama del cáncer en México se asemeja al del mundo, pues es la tercera causa de muerte, sólo después de las enfermedades cardiovasculares y la diabetes (smeo, 2016). La Sociedad Mexicana de Oncología (smeo) considera que las cifras elevadas de muertes por cáncer se deben a los diagnósticos tardíos; ya que el 60% de los casos de cáncer en México son detectados en etapas avanzadas (smeo, 2016).

Después del diagnóstico, la mayoría de los pacientes recibe como tratamiento la quimioterapia. Ésta no es el problema, funciona en algunos casos, pero no es efectiva para muchos otros, y aunque existen diversas opciones terapéuticas, estas opciones no pueden ser probadas antes en los pacientes para corroborar si serán efectivas o no (Costa et. al., 2020).

Como te podrás dar cuenta, un gran porcentaje de la población se ve afectada por el cáncer. Por ello, cualquier investigación en esta área nos acerca a determinar los tratamientos idóneos que cada persona requiere para tratar su tipo de cáncer, porque cada cáncer es tan único como la persona que lo padece.

Todos hemos oído hablar sobre el cáncer, y la mayor parte conocemos a alguien que tiene o ha padecido esta enfermedad. Aún así, muchas personas saben poco o nada sobre el cáncer, y aún menos cómo se estudia, la manera en la que se diseñan nuevos tratamientos, y cómo se sabe que un tratamiento está siendo efectivo para un paciente.

En lo personal, he visto el efecto devastador que el cáncer puede tener en las personas en general, y en particular en mis familiares más cercanos. Cuando era pequeña, mi mamá me habló de las enfermedades que tenían sus familiares; recuerdo que me habló de su abuelito, que murió por cáncer de mama avanzado. Para mí era difícil comprender como alguien que era hombre podría haber tenido un tipo de cáncer que generalmente se escuchaba que únicamente tenían las mujeres. Conforme fui creciendo, me fui percatando de que no sólo existía el cáncer de mama, sino que había otros tipos, por ejemplo: cáncer de tiroides, de hígado, leucemia, etcétera. De este último tipo, la leucemia (un cáncer que se forma en la sangre), entendía poco o nada, porque no podía comprender cómo la gente podía tener lo que yo pensaba como “sangre infectada”.

Desde entonces, he escuchado y leído algunos de los increíbles avances que se han logrado gracias al arduo trabajo y la dedicación de cientos de investigadores y proveedores de atención médica en su búsqueda de nuevas y mejores terapias farmacológicas y técnicas de tratamiento. Hace apenas unas décadas, se sabía poco sobre el cáncer, y cuando a alguien era diagnosticado, sus posibilidades de supervivencia eran escasas. Hoy sabemos mucho más: cómo diagnosticarlo, maneras de prevenirlo y, lo más importante para mí, y que abordaremos como tema principal en este texto, las formas de estudiarlo mediante modelos in vivo (los experimentos realizados en organismos vivos).

No fue hasta las primeras clases de biología molecular que empecé a tener una intriga sobre qué era el cáncer. Cuando comencé mi servicio social, comprendí que el cáncer es en realidad un grupo de más de 100 enfermedades diferentes, y que todas ellas se caracterizan por un crecimiento anormal y descontrolado de las células (Hanahan y Weinberg, 2011).

El cáncer se origina en nuestras propias células. En nuestro cuerpo tenemos alrededor de 200 tipos de células diferentes, cada una tiene sus propias características: forma, tamaño, distribución de estructuras internas y función. Cada conjunto de células especializadas da como resultado un órgano o tejido. Entonces, dependiendo de en qué célula se origine el cáncer, hablamos de un tipo diferente de esta enfermedad; ejemplo de ello es que en algún momento has llegado a escuchar del cáncer de mama, del cáncer de próstata, etcétera.

Normalmente, las células que envejecen o que ya han cumplido con su función se mueren y son reemplazadas por células nuevas, las cuales se originan por la división celular. Sin embargo, cuando los genes que participan en los procesos de división y muerte celular sufren algún daño, ocasionado por exposición a factores ambientales (humo del tabaco, rayos ultravioleta, entre otros), el estilo de vida de la persona o incluso porque nos han sido heredados genes con alguna alteración, el proceso normal de las células se ve alterado, lo que conduce a que las células crezcan cuando no deben y de una manera descontrolada.

Hallmarks del cáncer

Pero para entender cómo es que las células cancerígenas se diferencian de las células sanas hablaremos de los rasgos del cáncer, o como los llaman los investigadores, los hallmarks del cáncer. En el año 2000, dos investigadores, Robert Weinberg y Douglas Hanahan, publicaron un artículo llamado “Hallmarks of cancer”. Estos hallmarks constituyeron las bases para tratar de comprender la complejidad del cáncer (Hanahan y Weinberg, 2000). En ese año, se propusieron seis hallmarks o rasgos que distinguen a las células cancerosas de las células normales:

1. Autosuficiencia en señales de crecimiento. Las células normales se multiplican sólo cuando reciben ciertas señales para crecer y dividirse, y detienen este crecimiento cuando estas señales también cesan. Las células cancerosas, en cambio, se vuelven independientes de estas señales por diversos mecanismos, por lo que se multiplican de manera continua (Hanahan y Weinberg, 2000).
2. Insensibilidad a señales anticrecimiento. Las células normales dejan de multiplicarse cuando reciben señales anticrecimiento, con el fin de evitar amontonamientos de células, pero las células cancerosas ignoran estas señales, lo que produce un aglomeramiento de células (Hanahan y Weinberg, 2000).
3. Capacidad de división ilimitada. Las células normales tienen un límite de veces para dividirse. Las células cancerosas omiten esos límites, así que se dividen indefinidamente, por lo que se dice que estas células se vuelven “inmortales” (Hanahan y Weinberg, 2000).
4. Evasión de apoptosis. Las células normales reciben y hacen caso a señales para realizar una muerte celular programada (llamada apoptosis). Sin embargo, las células cancerosas ignoran las señales que indican que deben morir, por lo que se siguen multiplicando sin control (Hanahan y Weinberg, 2000).
5. Angiogénesis constante. En condiciones normales, se proveé de nutrientes y oxígeno a las células a través de los vasos sanguíneos. En el cáncer, las células cancerosas secuestran a los vasos sanguíneos para que crezcan en dirección a los tumores. De tal forma, que el tumor puede seguir creciendo porque tiene el suministro de oxígeno y nutrientes a través de los nuevos vasos sanguíneos que se forman, un proceso llamado angiogénesis (Hanahan y Weinberg, 2000).
6. Invasión de tejidos y metástasis. Las células normales se encuentran solo en el órgano o tejido al que pertenecen, pero las células cancerosas pueden viajar a otras partes en el cuerpo —principalmente a través de los vasos sanguíneos secuestrados—, donde se forma un tumor nuevo en un órgano diferente, lo que se conoce como metástasis. Las células cancerosas también pueden diseminarse en el cuerpo a través del sistema linfático o al invadir tejidos u órganos que se encuentran adyacentes al tumor (Hanahan y Weinberg, 2000).

En la figura 1 podrás encontrar descritos de manera gráfica estos hallmarks, que, en conjunto, exponen lo complejo que es esta enfermedad y lo difícil que es combatir a las células cancerígenas, pues todos los hallmarks contribuyen a la característica básica que se ha encontrado en todos los tumores, y lo que es parte de la definición del cáncer: el crecimiento anormal y descontrolado.

Con el paso de los años se han identificado más hallmarks del cáncer. A la fecha se han propuesto ocho rasgos más, para un total de 14 (Hanahan, 2022). Estos hallazgos reflejan lo complejo no sólo de esta enfermedad, sino de los rasgos de las células tumorales, y de otros factores que también afectan la formación y progresión del cáncer, uno de ellos es el microambiente tumoral.

El microambiente tumoral es un conjunto de células, moléculas y vasos sanguíneos que rodean y alimentan a las células tumorales (National Cancer Institute, s.f.). Para ejemplificar cómo el microambiente tumoral afecta el crecimiento del tumor, se puede mencionar a las células endoteliales, que son las células que forman parte de los vasos sanguíneos, arterias y capilares. Las células endoteliales pueden ser estimuladas por las células tumorales para inducirlas a que formen vasos sanguíneos nuevos hacia el tumor para suministrarle oxígeno y nutrientes (angiogénesis). Estas células endoteliales que se relacionan con el tumor presentan diferencias respecto a las células endoteliales normales y el conocer cómo se da la interacción entre las células endoteliales y las tumorales permitirá comprender el proceso de la angiogénesis y cómo bloquearlo sin afectar los procesos normales.

Además de las células endoteliales, hay otros tipos celulares que forman el microambiente tumoral, tales como los pericitos, las células del sistema inmune, los fibroblastos y las células madre del tejido adyacente al tumor. Las interacciones entre las células tumorales y los componentes del microambiente tumoral pueden afectar la manera en que un tumor crece y se disemina por el cuerpo (Hanahan y Weinberg, 2011).

Entonces, debido a la variedad de factores que contribuyen al desarrollo, al crecimiento y al avance del cáncer, es necesario utilizar modelos de estudio, en los que además de estudiar el comportamiento de las células tumorales también se pueda analizar su microambiente, las células y los componentes que lo rodean. Así, los modelos de estudio más completos deben abarcar la mayor parte de estas variables para hacer un estudio más confiable sobre el cáncer. Y si estos modelos se asemejan mucho a los humanos, entonces, los resultados que se obtengan pueden tener una aplicación más directa en los pacientes con cáncer. Por eso me sorprendió mucho saber que los peces se utilizan para estudiar el cáncer.

Similitudes entre Humanos y peces cebra

En mi casa siempre hemos tenido peces. Las peceras han cambiado de manera constante, pero lo que nunca ha cambiado ha sido nuestro asombro por estos mágicos animales. Esta curiosidad y admiración se mantuvieron vivas a través del tiempo, y crecieron cuando, en algún momento de mi formación, mi tutora me habló sobre el uso del pez cebra como modelo de estudio in vivo para el cáncer. Entonces me surgieron varias dudas: ¿por qué utilizaban un pez para estudiar un problema de salud en humanos? y ¿por qué no estudiaban el cáncer en otros humanos o en los clásicos ratones de laboratorio? Así que comencé a realizar una investigación para resolver estas preguntas y lo que encontré me sorprendió.

Comencemos por entender en qué se parece el pez cebra al humano. Podría parecer difícil de creer, pero compartimos un ancestro en común. Aunque el pez cebra no es un mamífero, tiene varios tejidos, órganos y glándulas cuyas funciones son similares a las de los mamíferos; estos incluyen los sistemas musculoesquelético y cardiovascular, ojos, cerebro, hígado, corazón, tracto gastrointestinal y páncreas, por lo que el pez cebra es un buen modelo para estudiar varios tipos de tumor que se originan en estos órganos. Además, los peces cebra tienen un sistema inmunológico desarrollado, que es similar al de los humanos, por lo que se puede estudiar la mayor parte de las moléculas y vías de señalización involucradas en la respuesta inmunológica tanto de mamíferos como de peces cebra (Bailone et. al., 2020).

Por otro lado, los avances para determinar la secuencia completa de adn de un organismo (genoma), mediante secuenciación, han permitido encontrar semejanzas genéticas entre humanos y peces cebra, las cuales se muestran en la figura 2.

Ventajas del uso de peces cebra como modelo para estudiar cáncer

El uso del pez cebra como modelo de estudio es más reciente que el uso de los ratones en el laboratorio. Por ello, es necesario hablar de cuáles son las ventajas que tienen en comparación con los roedores (ver figura 3).

Los costos de mantenimientos del pez cebra representan 1/1000 de los costos que se tienen en comparación con el mantenimiento de los ratones (Zebrafishfilm.org, s.f.). Hughes (2013) menciona que el mantenimiento de un tanque de pez cebra cuesta 6.5 centavos de dólar al día, en comparación con los 90 centavos de dólar al día de cinco ratones en una jaula (1.21 y 16.7 MXN, respectivamente). Además, el pez cebra es pequeño y social, lo que permite tener hasta 70 peces cebra en un tanque, mientras que en una jaula sólo se podrían tener hasta cinco ratones (Johnson, 2013).

Otra ventaja importante es que los peces cebra tienen un desarrollo embrionario rápido, por ejemplo: los huevos de pez cebra en el laboratorio eclosionan alrededor de tres a cuatro días después de la fertilización, mientras que los ratones tienen un período de gestación de entre 19 a 21 días (Ciemerych y Sicinski, 2005). Esto es relevante porque el uso de los peces cebra implica:

1. 1. Obtener conocimiento básico de cómo se comportan los tumores en menos tiempo. Para ello, se inyectan cultivos celulares en embriones del pez y se realiza manipulación genética (se inhiben o sobreexpresan genes), lo que permite observar la relación entre los genes modificados y el desarrollo y la progresión del tumor.
2. 2. Facilita la investigación farmacológica con el fin de obtener fármacos personalizados o bien mejorar las terapias existentes para cada paciente con cáncer. Por ejemplo, con el uso delos peces cebra como avatares. Se les llama avatares porque son una representación de lo que sucedería en un humano, pues se obtiene una muestra del tumor de un paciente, se implantan células tumorales en las larvas de peces cebra y se prueban diversos fármacos o terapias. Y gracias a la similitud que tienen con los humanos se puede “predecir” la respuesta que esos tratamientos tendrán en el humano.

Por otro lado, los peces cebra tienen una alta tasa de fecundidad: el desove regular de los peces cebra es de hasta doscientos huevos viables por semana durante todo el año (Langova et. al, 2020). En cambio, un ratón sólo puede dar a luz entre cinco y seis crías por camada y sólo se dan entre cinco y 10 camadas por año (Van Sluyters et. al., 2003). De esta manera, con el uso de peces cebra es posible obtener muchas crías de un único apareamiento. Además, como no requieren de espacios amplios para crecer, es posible tener muchas crías a la vez. Un número mayor de crías representa más opciones para estudiar la progresión tumoral y su microambiente, la respuesta a toxicidad y la dinámica de fármacos contra las células humanas tumorales.

Para poder realizar estos estudios, que implican un gran avance en la medicina personalizada o de precisión, se requiere de un número determinado de células tumorales provenientes del paciente para ser inyectadas en el modelo de estudio. El pez cebra también presenta un punto a su favor en este aspecto, pues requiere de menos de 500 células tumorales para poder desarrollar un tumor, respecto a 1,000,000 ó 5,000,000 de células tumorales que requieren ser inyectadas para que un ratón pueda desarrollar uno (Costa et. al., 2020).

Algo que también es importante resaltar es el tiempo que tardan las células tumorales provenientes de los pacientes en desarrollar masas tumorales en el modelo in vivo. En el caso de las larvas de peces cebra, tres días después de la inyección de células tumorales humanas comienza el desarrollo tumoral, aproximadamente. Mientras que en los ratones, se requiere esperar entre uno y 10 meses, u ocasionalmente, hasta 18 meses para que comience el desarrollo tumoral después de la inyección de células tumorales humanas (Costa et. al., 2020).

El tiempo es un factor importante en la lucha contra el cáncer. Por lo que mientras más rápido se pueda determinar la efectividad de un fármaco contra un tipo de tumor, con el número adecuado de especímenes analizados para dar confiabilidad al estudio y todo esto a un costo menor, más rápido se podrá proponer un tratamiento para los pacientes cuyos tumores crecen, evolucionan y se propagan. En este sentido, como se mencionó anteriormente, el uso del pez cebra como modelo de estudio para el cáncer ofrece muchas ventajas en este respecto.

Por último, una de las características que se deben tomar en cuenta es la claridad óptica de los peces cebra. En este punto, el modelo de pez cebra es uno de los favoritos entre los investigadores debido a su transparencia. Pero tal vez en algún momento hayas visto un pez cebra y tal vez recuerdes que no es completamente transparente a simple vista. En los laboratorios, se utilizan las larvas del pez cebra, los cuales son transparentes y permiten la visualización de todo su desarrollo. Además, es posible inyectar células tumorales en estos embriones sin producir ningún tipo de dolor, y gracias a su rápido desarrollo y transparencia se puede observar cómo progresan las células tumorales (Langova et. al., 2020). Si comparamos este procedimiento con los ratones, su uso se vuelve complicado, puesto que, por un lado, se requiere eliminar su pelo para poder hacer estas observaciones, y, por el otro, sólo se pueden obtener imágenes en el sitio de tumor.

La medicina del futuro

No cabe duda de que el pez cebra es nuestro gran amigo para estudiar ciertas complejidades que abarca el cáncer. Posee ventajas para realizar un modelado de cánceres humanos y permite una manipulación genética accesible, lo que permite investigar y comprender los mecanismos y vías que conducen a la progresión del cáncer, así como evaluar diversos fármacos, evaluar su toxicidad y, en general, ha permitido que los médicos reduzcan los intentos de prueba y error de tratamiento en cada paciente.

Es importante destacar que los diferentes modelos in vivo tienen sus ventajas y desventajas. Cada modelo responde a diferentes preguntas biológicas específicas y es utilizado como herramienta complementaria, por lo que ninguno debe de ser menospreciado, al contrario, los científicos requieren de más investigadores realizando este tipo de experimentos. Anímate a estudiar y tratar de comprender la gran complejidad que abarca el cáncer, seguramente tú podrías ser el siguiente en aportar algo extraordinario.

Referencias

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Recepción: 27/04/2022. Aprobación: 10/04/2023.

Resumen

Uno de los problemas más comúnmente asociados a la obesidad son las alteraciones metabólicas. Sin embargo, estas, son el resultado de una exposición constante y prolongada a la inflamación de bajo grado provocada por la obesidad ¿Esta inflamación solo causa problemas a nivel metabólico? ¿Cómo afecta la inflamación de un individuo obeso su cerebro? El presente artículo pretende abordar estas preguntas y reflexionar con el lector, sobre la complejidad del entorno moderno y la obesidad, además de aportar sugerencias para su prevención y control.
Palabras clave: Inflamación, obesidad, motivación al alimento, sistemas de recompensa.

Nutrition’s worst kept secret: a comprehensive view of obesity problem

Abstract

One of the problems most commonly associated with obesity is metabolic disturbances. However, these are the result of constant and prolonged exposure to the low-grade inflammation caused by obesity. Does this inflammation only cause problems at the metabolic level? How does the inflammation of an obese individual affect his or her brain? This article aims to address these questions and to reflect with the lector on the complexity of the modern environment and obesity, as well as to provide advice on how to control it.
Keywords:Inflammation, obesity, food motivation, reward systems.

Introducción

¿Qué pasaría si todos los productos milagros para el control de peso realmente cumplieran con lo que prometen? Seguramente las complicaciones relacionadas con la obesidad no seguirían siendo uno de los principales problemas de salud pública en el país. En México, de acuerdo con los datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Salud Pública e Instituto Nacional de Estadística y Geografía, 2018), el 10.3% de los adultos mayores de 20 años son diabéticos, 18.4% son hipertensos y el 74.9% tienen ya un diagnóstico de sobrepeso u obesidad. Estos datos colocan a México en el segundo lugar mundial en sobrepeso y obesidad.

¿Por qué es grave que casi el 80% de la población adulta de nuestro país tenga sobrepeso u obesidad? La obesidad es definida por la Organización Mundial de la Salud (oms) como la acumulación excesiva de masa grasa que puede ser perjudicial para la salud. El concepto de perjudicial para la salud es amplio y contempla desde las consecuencias inmediatas hasta complicaciones futuras. La obesidad está estrechamente ligada a la presencia del síndrome metabólico, el cual es un conjunto de anormalidades metabólicas que se caracterizan por un deterioro progresivo del organismo (Castillo et al., 2017) y que, de no ser controladas, tienden a desencadenar en problemas de salud irreversibles.

La pérdida de sensibilidad a la hormona insulina es un componente muy característico de este síndrome y uno de los marcadores tempranos más asociados a los problemas metabólicos derivados de la obesidad. Es también consecuencia de un mecanismo de toxicidad vinculado al tejido adiposo denominado lipoinflamación. No olvidemos que la principal característica de la obesidad es la acumulación excesiva de tejido adiposo; que no sólo sirve como reserva energética, pues desempeña funciones endocrinas importantes para una correcta respuesta metabólica e inmunológica. El tejido adiposo puede representar del 2% al 70% del peso corporal en una persona y se considera que por debajo de 25% a 35% es un porcentaje óptimo o saludable, dependiendo de factores como la edad o el sexo (Jo y Mainous iii, 2018). Pero reflexionemos, ¿por qué tener más grasa es perjudicial para la salud?

Inflamación de bajo grado asociada con la obesidad

Un término muy utilizado en los diagnósticos de sobrepeso u obesidad es el de obeso “sano” para referirse a personas que no presentan alteraciones en los marcadores metabólicos más comúnmente explorados, tales como la glucosa en ayunas o la presión arterial. Entonces, ¿cuál podría ser el problema en las personas que acumulan más de 25% de su peso corporal en grasa, pero no presentan estas alteraciones metabólicas? Gracias a la investigación científica, hoy conocemos mejor el complejo papel que desempeña el tejido adiposo en el organismo. Anteriormente, se consideraba que este tejido sólo cumplía funciones de almacenamiento y homeostasis energética; sin embargo, hoy sabemos que desempeña una amplia variedad de funciones inmunológicas y tiene una importante actividad de señalización en el resto del organismo (Ahmed y Greene, 2021).

Primero, es importante reconocer que hay tres grandes clasificaciones de tejido adiposo: el tejido adiposo blanco (tab), el tejido adiposo marrón (tam) y el tejido adiposo beige. La estructura primaria que los conforma es el adipocito (figura 1), el cual almacena el exceso de nutrientes en forma de triglicéridos (grasa), incrementando su tamaño (hipertrofia1). Una vez excedida su capacidad genera nuevos adipocitos (hiperplasia2) que suplirán los requerimientos de almacenamiento energético.

El tejido adiposo marrón y beige, similares funcional y estructuralmente, están enfocados a la termorregulación corporal y disipación de energía en forma de calor; proceso que depende principalmente de la estructura mitocondrial del tejido y de la presencia de una proteína especial denominada proteína desacoplante o ucp1 por sus siglas en inglés (Ahmed y Greene, 2021). El tejido adiposo blanco es diferente porque su función principal es el almacenamiento de grasa; tiene una distribución subcutánea y visceral, y es el tejido adiposo relacionado con las patologías de la obesidad.

Figura 1. Diferencias morfológicas en adipocitos del tejido adiposo marrón (A) y el tejido adiposo blanco (B).
Crédito: elaboración propia, creada con BioRender.com.

Los adipocitos interactúan con su ambiente inmediato y con el resto de células del organismo, respondiendo y afectando también a otros tejidos. La acumulación de grasa en el área del abdomen (visceral) se considera la más dañina para el metabolismo debido a que está más asociada a la resistencia a la insulina (Ahmed y Greene, 2021). ¿Pero, qué pasa con los individuos que mantienen una sensibilidad a la insulina “normal” y son considerados metabólicamente sanos? Entre 10% y 25% de los individuos obesos no presentan esta alteración metabólica, ¿significa que este porcentaje de individuos no se ven afectados por la acumulación excesiva de tejido adiposo?

El tejido adiposo, como todos los tejidos que componen al organismo, necesita recibir oxígeno y nutrientes provenientes de la sangre y su expansión se ve acompañada de la formación de nuevos vasos sanguíneos. El problema se origina por el crecimiento excesivo del tejido. Recordemos que un porcentaje de grasa corporal de entre 25% y 35% no representa un riesgo grave a la salud metabólica. Después de haber utilizado la glucosa necesaria el cuerpo almacena un pequeño porcentaje de energía en forma de glucógeno en el músculo y el hígado, el resto de la energía ingerida se transforma en triglicéridos y se almacena en el tab; es por esto que es el único tejido en el organismo que tiene una capacidad de crecimiento tan amplia (desde el 2% hasta el 70% del peso corporal).

El incremento excesivo en el tamaño del tejido genera condiciones insuficientes o poco favorables de oxigenación, como resultado se genera un ambiente “tóxico” en las zonas afectadas (Ahmed y Greene, 2021). Esto es un problema grave porque se afecta la supervivencia de los adipocitos y muchos de ellos mueren. Cuando esto ocurre el sistema inmune se involucra y recluta macrófagos, un tipo de célula inmunitaria que “limpia” la zona afectada. Y entonces la principal forma de deshacerse de estos adipocitos muertos es por medio de liberación de sustancias que los destruyen y por un proceso llamado fagocitosis que implica la ingesta de los mismos. Entonces un macrófago que fagocitó un adipocito muerto emite señales químicas que informan al resto de células cercanas que existe un problema y deben acudir al sitio. El ciclo se repite, con lo que se produce un proceso de inflamación, se pone en alerta al resto de los componentes del sistema inmunitario (vr figura 2). Si la persona continúa ingiriendo un exceso de calorías, el tab continuará aumentando de tamaño y en consecuencia también aumentará la respuesta del sistema inmunitario, dando como resultado un proceso inflamatorio permanente que implica graves consecuencias para el equilibrio metabólico del cuerpo.

Figura 2. La obesidad genera cambios en el equilibrio inmunológico del cuerpo.
Crédito: elaboración propia, creada con BioRender.com.

En todos los individuos obesos, se presenta un proceso inflamatorio constante que cambia la dinámica del sistema inmunitario sin que necesariamente se vea reflejado un efecto a nivel metabólico como la resistencia a la insulina, dando la apariencia de un obeso “sano”. Dos de las sustancias que intervienen en este proceso inflamatorio son la Interleucina-6 (il-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (tnf-α), asociadas al desarrollo de problemas metabólicos. Su estudio es un tema importante para comprender la fisiopatología de la obesidad.

El principal combustible en el cuerpo humano es la glucosa, que se sintetiza a partir de la digestión de carbohidratos o que se puede obtener de las reservas grasas del tab. Asimismo, el mecanismo por el cual las células del organismo son capaces de captar la glucosa proveniente de la circulación periférica implica la participación de una hormona producida por el páncreas llamada insulina. Esta hormona tiene diversas funciones, una de ellas es la de participar en el transporte de glucosa al interior de las células. Pero las células del cuerpo también tienen receptores para moléculas inflamatorias como la il-6 y el tnf-α, y el exceso de éstas interfiere con los receptores que captan la insulina circulante y dificultan su actividad; esto es, interfieren con la introducción de glucosa a la célula (ver figura 3). Como resultado de una exposición prolongada a estas moléculas inflamatorias, se induce lo que se conoce como resistencia a la insulina y el inicio de problemas metabólicos.

Figura 3. La inflamación derivada de la obesidad genera cambios en la captación de insulina dentro de la célula, provocando a largo plazo una disminución en la sensibilidad.
Crédito: elaboración propia, creada con BioRender.com.

Los marcadores metabólicos comúnmente utilizados en la práctica clínica, por lo regular, no identifican estas moléculas inflamatorias para poder determinar un estado de inflamación. Es por eso que el diagnóstico de obeso “sano” puede generar una menor preocupación de los pacientes por mejorar su porcentaje de grasa corporal, pero en realidad se está enmascarando un problema de salud a futuro.

Esta inflamación no se limita a los órganos encargados de la regulación de la glucosa, como el hígado o el músculo esquelético. Su presencia se expande hasta el cerebro y es un factor importante en fenómenos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, que ha sido asociada a la obesidad (Niero et al., 2017), y en el deterioro de zonas cerebrales implicadas en la regulación de la ingesta, así como la percepción de hambre y saciedad (Pimentel et al., 2014).

Sistemas de recompensa, alimentación y obesidad

Si la obesidad es producto de comer más de lo que necesitamos, la solución más lógica y sencilla sería comer menos. ¿Entonces, por qué comemos más de lo que necesitamos si sabemos que es perjudicial? La alta ingesta de calorías en la dieta moderna no responde únicamente a un fin práctico de ingerir alimentos para la supervivencia. En realidad, desequilibramos la balanza hacia el otro extremo, cambiamos el problema de la falta de alimento por un exceso de él.

Desde un punto de vista evolutivo, tiene sentido que el organismo genere mecanismos que le aseguren ingerir el alimento necesario. Esto es que se genere una sensación de “recompensa” al comer para que la persona continúe alimentándose y, de esta manera, se incrementen sus probabilidades de supervivencia. En el contexto actual en el que existe una sobreproducción alimenticia, se genera un proceso de “exceso de recompensa” en el cerebro y un problema de sobrepeso y obesidad con graves consecuencias.

El cerebro monitorea constantemente el balance energético, por medio de diferentes marcadores metabólicos, del resto del organismo. Del mismo modo, los tejidos y elementos periféricos producen sustancias químicas llamadas hormonas, que son liberadas al torrente sanguíneo y llegan a diferentes tejidos, incluyendo una estructura del cerebro llamada hipotálamo (Pimentel et al., 2014). Esta estructura junto con otras regiones cerebrales regulan la ingesta de alimento a la alta o la baja, según sea la información periférica. Paralelamente, el cerebro mediante sistemas especializados en los órganos sensoriales, identifica y prioriza la presencia de nutrientes energéticamente valiosos, como el azúcar o la grasa. Esta información es proporcionada a una estructura cerebral llamada amígdala, encargada de la fijación de memorias para recordar elementos asociados a estos alimentos y motivar al sujeto a consumirlos en futuras exposiciones (ver figura 4).

Este mecanismo tiene sentido en el ambiente “natural” del que procedemos. Por ejemplo, podemos recordar que una fruta de colores vivos es rica en azúcares y nos brindará un aporte de energía considerable que podría ser la diferencia entre la vida o la muerte. Sin embargo, en el ambiente moderno, estos mecanismos de motivación para ingerir alimentos “atractivos y palatables” han sido estudiados y aprovechados por la industria alimentaria para generar un consumo excesivo de calorías, guiado por un interés puramente económico. Es evidente que parte del problema de la obesidad es generado por el abuso en la ingesta de alimentos altamente calóricos, mediado en parte por un sistema de recompensa mal enfocado, pero ¿cómo afecta la subsecuente inflamación a estos sistemas de regulación en la ingesta?

Figura 4. Esquema representativo de la interacción entre las señales ambientales y el cerebro durante el proceso de alimentación.
Crédito: elaboración propia.

En los humanos, como ya se mencionó, el acto de alimentarse no se restringe a la necesidad de alimento por supervivencia; se trata de un mecanismo complejo que involucra la percepción placentera, las memorias de estos alimentos o incluso la motivación de metas a futuro, que nos inducen a decidir entre un alimento u otro. Una de las estrategias frente a las señales de hambre es incrementar la percepción a los signos relacionados con el alimento como los colores u olores. Por eso cuando tenemos hambre nuestro enfoque a la comida es más intenso; sin embargo, una sobreseñalización, como en el caso de individuos obesos con dietas altas en calorías, genera un descontrol en estos mecanismos de percepción (Pursey et al., 2019). Así, se incrementan las conductas de búsqueda excesiva de determinados alimentos (principalmente altos en azúcares y grasa) y comportamientos ansiosos si no se obtienen.

Estos procesos adictivos se mantienen en el tiempo (Décarie-Spain et al., 2016), e incluso se presenta una reducción en la percepción placentera de alimentos menos estimulantes (Vichaya et al., 2014), lo que hace que los individuos desplacen sus preferencias alimentarias inclinándose más por estos alimentos estimulantes y dejando de lado alimentos menos industrializados. En general, se propicia un deterioro en la función del sistema de recompensa y se crea un problema de ansiedad por alimento, no necesariamente metabólico, sino guiado por el sistema de recompensa.

Conclusiones generales

La obesidad es un problema de salud importante en México y en el mundo, asociado al desarrollo de problemas metabólicos como la resistencia a la insulina, que a largo plazo generará un alarmante crecimiento de población diabética, hipertensa y con altos riesgos de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, el constante desarrollo de investigación científica enfocada al entendimiento de la obesidad, nos ha llevado a relacionarla también con el deterioro a la salud cognitiva y al mal funcionamiento del cerebro. En este sentido, la inflamación derivada de la obesidad es también un factor de riesgo asociado al desarrollo enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer.

Hoy sabemos que esta inflamación afecta también a sistemas neuronales que regulan la percepción y la ingesta de alimentos, que sumados a la constante exposición de alimentos procesados genera comportamientos similares a la adicción y hace muy difícil la adherencia a dietas naturales, correctas, variadas y suficientes, necesarias para la salud humana. La estrategia más efectiva para romper este círculo dañino para la salud es volver a los alimentos naturales con poco o nulo procesamiento, y en general incrementar la actividad física. Esto es muy importante porque evolutivamente estamos diseñados para desplazarnos constantemente en busca de alimento y comer ocasionalmente.

El secreto peor guardado de la nutrición, que está al alcance de la mayoría y carente de patentes o estrategias comerciales, es comúnmente ignorado. Éste consiste en balancear mejor la excesiva comodidad del ambiente moderno, alejarnos lo más posible de alimentos altamente procesados y acercarnos a nuestros orígenes como especie: comer más frutas, verduras y fuentes de proteína con menor grado de procesamiento, ya que muchos de los rasgos biológicos que aún no entendemos nos acompañaron en el largo camino de nuestra evolución. Nuestro cuerpo nos lo agradecerá con una mejor salud.

Referencias

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Resumen

¿Por qué nos gusta la música? Los seres humanos disfrutamos de escuchar música, tanto que inundamos nuestras actividades diarias con esta práctica. Este fenómeno parece ser algo que se extiende en todo el mundo, aunque no todas las culturas tengan una misma concepción sobre la música. Desde una perspectiva evolutiva, si la música es tan importante para la especie y ha permanecido a lo largo de todos estos miles de años, alguna importancia biológica adaptativa debería de tener. No obstante, ciertos autores sugieren que la música no es más que un subproducto de la evolución sin una función relevante para la reproducción o la sobrevivencia de la especie, por lo que únicamente sirve para deleitar al oído, como si fuera un cheesecake auditivo (Pinker, 1997). ¿Realmente la música no es trascendental para la vida humana? Eso es lo que exploraremos en este artículo.
Palabras clave: placer musical, adaptación biológica, música, cognición musical, musicología, evolución.

Tasting a cheesecake in C Major: On musical pleasure and its adaptive biological function

Abstract

Why do we like music? Humans enjoy listening to music, so much so that we flood our daily activities with this practice. This phenomenon seems to be something that spreads throughout the world, although not all cultures have the same conception of music. From an evolutionary perspective, music is so important to the species and has remained among us throughout all these thousands of years that we may think that it has some adaptive biological importance. However, certain authors suggest that music is nothing more than a by-product of evolution without a function relevant to the reproduction or survival of the species. According to them, it only serves to delight the ear, as if it were an auditory cheesecake (Pinker, 1997). Is not music transcendental for human life? That is what we will explore in this paper.
Keywords: musical pleasure, biological adaptation of music, music cognition, musicology and biology, evolution.

Partiendo de la idea que plantea el psicólogo evolutivo Steven Pinker (1997), uno puede entender por qué somos tan débiles ante la tentación de un dulce y cremoso cheesecake que se encuentra frente a nosotros, listo para ser devorado. ¿Me encuentro hambriento? No. ¿He corrido un maratón? Tampoco. ¿Mi cuerpo lo necesita? No realmente. Para poder explicar mucho del comportamiento humano —y el de otras especies también—, sobre todo aquel que a simple vista pareciera un tanto irracional, es relevante pensar en sus posibles funciones adaptativas.

Bien es sabido que aquellas conductas que llevan a la sobrevivencia y a la reproducción de los animales están asociadas con los mecanismos cerebrales de recompensa; esto mediante largos procesos evolutivos de selección natural, lo que permite su adaptación biológica. Tal es el caso de la alimentación, en la que existe una clara motivación por la búsqueda de alimento y una sensación placentera ante los estímulos químicos de la comida, que son disueltos en la saliva y, posteriormente, captados por los receptores gustativos en la lengua. Entonces, si el fin es saciar una necesidad biológica, ¿por qué comemos de más?, o ¿por qué preferimos los alimentos azucarados sin importar su valor nutricional? Se trata de la capacidad que tienen los carbohidratos para hackear nuestros mecanismos cerebrales de recompensa, tal como sucede con otros estímulos placenteros, lo que ocasiona una búsqueda de dicho estímulo, aunque no exista una necesidad fisiológica real.

Pinker (1997) sugirió que algo similar podría estar sucediendo con la música, lo que explicaría la experiencia placentera percibida ante dicho estímulo, sin una aparente función biológica. El autor incluso propuso que la música se trata de un cheesecake auditivo, es decir, un simple producto secundario de la evolución que únicamente sirve para entretener y deleitar al oído humano. No obstante, dicha postura ha tenido un gran rechazo por parte de biólogos, neurocientíficos, psicólogos, etólogos, lingüistas y musicólogos (Brown et al., 2000; Sborgi Lawson, 2022). De acuerdo con David Huron (2003), este debate surge tras reconocerse que, en efecto, existe un deseo o una búsqueda de ciertos estímulos placenteros no-adaptativos (naps, por sus siglas en inglés), que actúan sobre el sistema de recompensa sin realmente proporcionar beneficios para la sobrevivencia o la reproducción de la especie —por ejemplo, drogas—. En ese sentido, y siguiendo con el discurso del autor, existe la postura de que la música pertenece a este grupo de estímulos naps.

Uno de los argumentos que van en contra de esta posición establece que si la música no tiene ningún valor de sobrevivencia, entonces, cualquier tipo de comportamiento musical terminaría por empeorar el desempeño de la especie (Huron, 2003). Por lo tanto, según esta misma fuente, esta aseveración no tiene sustento al tomar en cuenta la vasta evidencia que sitúa los orígenes del comportamiento musical en la especie humana —vestigios de instrumentos musicales— mucho antes de los orígenes de la agricultura (ver video 1). Es decir, que la antigüedad del comportamiento musical sugiere algún tipo de valor biológico, debido a su prevalencia en la especie a lo largo de todos estos años (Killin, 2018).

Video 1. Posible flauta paleolítica de Homo Neanderthalensis.
(Primoz Jakopin, 2010)

Incluso, de manera empírica, no hace falta indagar demasiado para darnos cuenta del rol central que tiene la música en nuestras vidas. Prácticamente en todas las actividades que realizamos podemos encontrar música: en el trabajo, en el auto, en el supermercado, en la casa, en reuniones sociales, al estar solos, mientras descansamos, o si nos ejercitamos. En fin, la lista puede seguir, y no cabe duda de que en nuestra sociedad la música importa. Sin embargo, no hay que olvidar que es necesario tomar en cuenta los estudios culturales, e intentar dejar de lado nuestra perspectiva occidental que, desde luego, puede llegar a sesgar nuestras observaciones sobre el comportamiento musical.

Figura 1. Hallazgo de una posible flauta paleolítica de Homo Neanderthalensis.
Crédito: Wikimedia Commons.

Con respecto a lo anterior, aunque está ampliamente reconocido que la música forma parte de las actividades presentes a lo largo de las diversas culturas y sociedades del mundo, siempre hay que ser cautelosos al momento de generalizar o proclamar este tipo de universales en la especie. De acuerdo con el etnomusicólogo Bruno Nettl (2000), la actividad musical es pieza central de muchas culturas, no obstante, su significado puede variar bastante, sobre todo si partimos del concepto musical occidental.

En la actualidad, la música, en las sociedades industrializadas y occidentalizadas, forma parte de rituales individualistas, social-elitistas y de contemplación estética (Eerola et al., 2017). Una clara distinción entre este tipo de sociedades y el resto es precisamente esta tendencia individualista, por lo que la música cada vez va perdiendo más ese papel como una actividad que se realiza para y con la sociedad —sin olvidar al baile, que muchas veces queda como un elemento independiente o excluido de la música— (Nettl, 2000).

Esa diversidad en la forma de entender y practicar la música recuerda la importancia de tomar en cuenta la evolución cultural que, si bien, desde el punto de vista de la sociobiología, estas habilidades y comportamientos sociales son producto de adaptaciones por selección natural, la psicología evolutiva añade que, debido a que los contextos cambian, dichas adaptaciones pueden ya no ser funcionales en la actualidad (Sperber y Hirschfeld, 1999). Tomando en cuenta esta postura, se podría pensar de la música como una especie de vestigio evolutivo —como el apéndice—, que en algún momento fue crucial para la sobrevivencia humana, pero que ahora ya no lo es (Huron 2003).

Figura 2. Dos hombres tocando música tradicional de la India.
Crédito: SwastikArora.

Por tal motivo, una de las hipótesis sobre la función adaptativa de la música y, por lo tanto, del placer musical, es su capacidad de fomentar los lazos sociales. Por ejemplo, Tarr y colaboradores (2014) mencionan que las actividades sociales, como el baile, la música y el juego, suelen ser una fuente de placer, pues promueven los vínculos sociales, sobre todo mediante los procesos rítmicos que requieren de sincronía. Huron (2003) propone que la función adaptativa de la música para la cohesión social parte de su capacidad para sincronizar estados mentales y emocionales en grandes grupos de personas, y que prepara al grupo para poder actuar de manera conjunta. El autor añade que, debido a este poder de la música para manipular las emociones, la música pudo funcionar como un mediador para reducir la tensión y la agresión en el grupo, partiendo de la evidencia de que escuchar música puede reducir los niveles de testosterona. Asimismo, Ian Cross (2003) mantiene que la música pudo servir como un pasatiempo grupal para la catarsis, mediante la expresión y la experiencia emocional colectiva. También sugiere que la música, al facilitar la interacción social, permitió la adquisición y el mantenimiento de las habilidades y el conocimiento del grupo, lo que fue crucial para el desarrollo cognitivo humano y para el propio surgimiento de la cultura humana.

Actualmente, se han llevado a cabo experimentos que demuestran la importancia sobre el vínculo entre el placer musical y su capacidad para evocar emociones y valores sociales relacionados con la identidad y el sentido de pertenencia, los cuales fomentan esta cohesión social. Tal es el caso de Weinstein y colaboradores (2016), quienes pudieron observar cómo los miembros de un coro numeroso, donde no se conocían previamente, reportaban mayores niveles de inclusión social y placer después de cantar.

Figura 3. Banda callejera tradicional, representativa de la música de Bali.
Crédito: 5477687.

Otra propuesta, es la función que tuvo la música para fortalecer el vínculo madre-hijo, ya que el canto materno regula los niveles de ansiedad en el bebé (Trehub, 2003). Incluso, de acuerdo con esta fuente, la música permitiría el sano desarrollo y crecimiento del infante: al facilitar la relajación y el sueño, la madre tendría más oportunidades de ocuparse tanto de sus propias necesidades como de las del bebé —por ejemplo, en la búsqueda de alimento—. Mucha de la evidencia que existe sobre la predisposición humana para la musicalidad —es decir, poder detectar tonos, intervalos, melodías y ritmos— desde una edad muy temprana ha servido como apoyo para la hipótesis de que la música es relevante para el desarrollo humano y, por lo tanto, una pieza clave para la evolución de ciertas capacidades cognitivas (Saffran, 2003; Trehub, 2003). En ese sentido, los hallazgos sobre estructuras cerebrales especializadas en el procesamiento musical han dado pie para hablar de la musicalidad como una capacidad congénita, aunando a la discusión sobre su relevancia evolutiva (Huron, 2003).

Figura 4. Bebé explorando sonidos con instrumentos musicales de percusión.
Crédito: thedanw.

Además de su importancia como cohesor social, algunos autores, como Saffran (2003), mencionan que el surgimiento de la música (protomúsica) fungió como un medio de comunicación entre los miembros del grupo, por lo que es un precursor del lenguaje (protolenguaje). En el sentido opuesto, Dale Purves (2004) argumenta que la música es un producto secundario del lenguaje, que parte de la capacidad que tenemos para detectar tonos (frecuencias consonantes), que son propios de la voz humana. Esta idea recuerda bastante a la postura planteada en un inicio por Pinker (1997). Asimismo, se puede añadir la hipótesis de que la música fungió como una actividad lúdica, un pasatiempo seguro, un espacio de juego y aprendizaje, donde no habría consecuencias en el mundo real; esto, partiendo del hecho de que, tras dominar la agricultura, cada vez había mayor cabida para el ocio (Huron, 2003).

Figura 5. Grupo de personas bailando al sonido de la música.
Crédito: terimakasih0.

Todas estas ideas e hipótesis sugieren algunas de las posibles razones por las cuales hacemos y disfrutamos la música. Estos investigadores han tratado de estudiar, desde una perspectiva evolutiva, la función que tiene la música para la especie, y si tiene algún valor adaptativo. Sin embargo, al abordar el porqué del placer musical, queda la pregunta del cómo. Es decir, concretamente, ¿cómo es que la música logra sus efectos placenteros en nosotros? Ya decía Purves (2004) que los músicos aprovechan la capacidad innata de los humanos para percibir tonos consonantes (y el placer que de esto resulta). para componer estructuras sonoras (piezas musicales) que intercalan sonidos disonantes y consonantes, es decir, tensión y relajación, generando así efectos placenteros en quienes las escuchan. Sin embargo, considerando que la música es un fenómeno dinámico que se desenvuelve a través del tiempo, se ha descubierto que uno de los mecanismos que subyacen al placer musical es la expectación musical (Zatorre, 2015).

La expectación musical se da cuando escuchamos música. De manera inconsciente tratamos de predecir la estructura musical conforme se va desarrollando en el tiempo, y si nuestra predicción es correcta recibimos una recompensa. Por tal motivo, la experiencia o el conocimiento que tenemos sobre cierto tipo de música o estructura musical está directamente relacionado con nuestro gusto por ella. No obstante, si una pieza musical es demasiado simple y fácil de predecir, ésta resultará monótona y poco placentera, al igual que si la pieza es muy compleja y difícil. El compositor debe, entonces, saber en qué momentos violar la estructura musical para generar efectos sorpresa placenteros (error de predicción positivo) (Mas-Herrero et al., 2018; Mas-Herrero et al., 2013; Salimpoor y Zatorre, 2013; Zatorre, 2015; Zatorre y Salimpoor, 2013). Quizá esto nos recuerde a aquella canción que nos encantaba pero que, después de tanto escucharla, una y otra vez, terminó por hartarnos. O lo mismo a esa canción que, en un principio, tal vez nos parecía un tanto extraña o poco familiar, y que, al cabo de un tiempo, nos comenzó a agradar. Y también a esa estrofa que esperábamos después del coro, pero que, tras un cambio repentino y sorpresivo, nos puso la piel de gallina.

En conclusión, no es descabellado pensar que la humanidad hace música porque es placentero. Siguiendo la misma lógica de Pinker (1997), si algo es placentero, es porque está actuando sobre nuestro mecanismo cerebral de recompensa, mismo que es responsable de reforzar comportamientos que son de relevancia para la sobrevivencia de la especie. Sin embargo, aquí es donde diverge nuestra narrativa de la de dicho autor, ya que, de acuerdo con su postura, la música sólo es un accidente dentro de nuestra historia evolutiva, que simplemente activa vías cerebrales que originalmente estaban destinadas para otros fines. Así, según Pinker, la música no contribuiría en nada para el desarrollo humano.

Pero, entonces, ¿realmente la música no es trascendental para la vida humana? Llegados a este punto, la pregunta se contesta sola. La música, tan antigua como es, ha tenido y sigue teniendo un fuerte impacto en nuestras sociedades. Nos une en comunidad, nos da identidad, nos mueve y motiva, tanto para la realización de metas conjuntas como individuales, modula nuestras emociones, fortalece nuestras relaciones y, a todo esto, nos gusta.

Al integrar este conocimiento, el rompecabezas del placer musical y su función biológica adaptativa va quedando cada vez más completo. Desde luego quedan muchas piezas por resolver, y no hay que olvidar que muchas de ellas sobrepuestas son interpretaciones o sugerencias sobre estas posibles funciones del placer musical. No obstante, hay que reconocer el esfuerzo y el creciente interés científico por estudiar el fenómeno musical desde diferentes perspectivas y disciplinas. Ya son 26 años desde que Steven Pinker (1997) desdeñó el valor de la música al de un mero cheesecake auditivo; sin embargo, los estudios surgidos desde entonces han arrojado más luz sobre la importancia de la música para la evolución y el desarrollo de la cognición humana, lo que ha impulsado la generación de disciplinas como la cognición musical, la biomusicología, la neuromusicología y la psicología de la música (Brown et al., 2000; Sborgi Lawson, 2022). La investigación continúa, la música aún no acaba, y no hay mayor placer que el de tratar de estudiar sus misteriosas notas y acordes que resuenan en nuestros cerebros.

Referencias

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